Vivimos en el Antropoceno, el primer momento de la historia de la Tierra en el que los químicos sintéticos, creados por seres humanos, están dañando al planeta y contribuyendo a una mayor pérdida de biodiversidad. Los pesticidas son un problema concreto en este sentido. Las prácticas agrícolas cambiaron drásticamente después de la Segunda Guerra Mundial. Los métodos de producción de nitrógeno para la fabricación de explosivos se adaptaron para su uso como fertilizantes en agricultura. Además, los químicos utilizados para combatir insectos portadores de enfermedades durante la Segunda Guerra Mundial se adaptaron para el control de plagas de insectos. Por último, los herbicidas utilizados como defoliantes para destruir los suministros de comida y apoyar a los soldados combatientes que utilizaban los bosques como refugio, se modificaron para controlar las malas hierbas. El uso intensivo de pesticidas en agricultura ha conducido a una exposición mundial a estos químicos. Transportados por el agua, el aire y los animales migratorios, se puede encontrar pesticidas en las reservas de agua potable, la atmósfera, la cima de las montañas o incluso en áreas remotas del Ártico donde no se utilizan. La exposición generalizada a agroquímicos ha alterado los paisajes y ecosistemas alrededor del mundo.

Además de matar directamente a organismos no objetivo, los organismos objetivo y no objetivo pueden desarrollar resistencia a los pesticidas, dando lugar a acervos génicos alterados. Además, datos emergentes demuestran que incluso las concentraciones bajas (consideradas anteriormente como «no tóxicas») de pesticidas pueden tener un impacto en la salud, la fisiología, la reproducción y el desarrollo a través de efectos disruptores endocrinos. El desarrollo de cultivos modificados genéticamente resistentes a pesticidas y que producen ellos mismos estos pesticidas, y los incentivos económicos de las compañías químicas que producen organismos modificados genéticamente (OMG) han dado lugar a aplicaciones de pesticidas en aumento. Probablemente no hay ningún lugar en el mundo al que no le afecten los pesticidas. La solución es la adopción de prácticas de control de plagas integradas que reduzcan el uso de químicos y fertilizantes en agricultura y la separación de la agroquímica y la industria de las semillas.

Martin Hansen: Laboratory for Integrative Studies in Amphibian Biology, Group in Endocrinology, Molecular Toxicology, Energy and Resources Group, Museum of Vertebrate Zoology, and Department of Integrative Biology, University of California, Berkeley, CA, US; and Aarhus University, Faculty of Science and Technology, Department of Environmental Science, Section of Environmental Chemistry and Toxicology, Laboratory for Environmental Endocrine Disruptors, 4000-Roskilde, DK.

Estamos en el Antropoceno, experimentando la que probablemente es la sexta extinción masiva del planeta. La actual, es la primera causada por una sola especie, el ser humano. Los contaminantes químicos del medio, especialmente los pesticidas, están jugando un papel fundamental en el Antropoceno. Existen más de 85000 químicos sintéticos en la actualidad [1] [2] [3]. Estos químicos representan compuestos utilizados en todos los ámbitos de la vida y pueden acabar en el medio que nos rodea (el aire, el agua, el suelo o los tejidos biológicos). Incluso los productos de cuidado personal (incluyendo los farmacéuticos) persisten en el medio [4] [5]. Aunque hay muchas fuentes y tipos de químicos en el medio, los pesticidas son especialmente preocupantes por su aplicación directa en grandes cantidades, principalmente en la industria agrícola. La Agencia de Protección Ambiental de los EE UU define los pesticidas.

como substancias o mezclas de substancias cuyo fin consiste en prevenir, destruir, repeler o mitigar plagas. Cualquier sustancia o mezcla de sustancias concebidas como fitoreguladores, defoliantes, desecantes o cualquier estabilizador de nitrógeno [6] e incluye herbicidas, fungicidas, nematocidas, rodenticidas y agentes que matan bacterias y virus. En los últimos 75 años, ha habido un aumento dramático de pesticidas y continúa subiendo. Se utiliza.

aproximadamente 2,3 mil millones de kg de pesticida cada año en el mundo, 0,45 mil millones de kg de ellos sólo en los EE UU cada año [7] [8] [9]. Allí, se ha observado evidencias de que los pesticidas han alterado el acervo génico de los organismos analizados y a través de efectos tóxicos directos y de los así llamados «efectos de dosis baja» (efectos en baja concentración considerados seguros) se han alterado paisajes y poblaciones en todo el mundo (referenciadas en este documento). El impacto de estos químicos en organismos no analizados y su impacto en la salud ambiental y pública son una preocupación en crecimiento. Aquí examinamos: 1) el uso generalizado, transporte y persistencia de pesticidas en el medio ambiente; 2) la preocupación creciente de los efectos de baja dosis de pesticidas como los disruptores endocrinos: efectos en la reproducción, desarrollo, transmisión de enfermedades y otros efectos a largo plazo, epigenéticos y transgeneracionales y 3) la trayectoria del uso de los pesticidas y soluciones a estos problemas.

La agricultura ha formado parte de la civilización desde hace 10 mil años [10]. Aunque los pesticidas se llevan utilizando desde hace 4.500 años, al principio su uso se limitaba básicamente a compuestos inorgánicos, como el sulfuro y el cobre, o incluso a extractos de plantas (por ejemplo la piretrina). Sin embargo, a mediados de la década de 1900, se desarrollaron nuevos pesticidas sintéticos [10]. Uno de los insecticidas sintéticos más conocidos es, por ejemplo, el dicloro difenil tricloroetano (DDT), sintetizado por primera vez en 1874. El DDT tuvo éxito por su bajo precio, por su insolubilidad en agua (de forma que no se lavaba), su persistencia (de modo que no tenía que aplicarse con frecuencia) y por ser un pesticida de bajo espectro. La efectividad del DDT se descubrió durante la Segunda Guerra,

Mundial, momento en que se utilizó para combatir garrapatas y pulgas que transmitían el tifus en Europa. Al final de la guerra, el DDT se empezó a utilizar en agricultura [11], cuando se producían más de 36 millones de kg por año, utilizados en todo el planeta. Igualmente, el popular herbicida 2,4-D se descubrió en periodo de guerra [12]. El 2,4-D era uno de los compuestos activos del «Agente Naranja» y se utilizó como herbicida para destruir cultivos y privar de alimentos a las poblaciones (como en la guerra de Vietnam). Más tarde también encontró un uso en agricultura (como herbicida para el control de malas hierbas) después del periodo de guerra. Se desarrollaron también otros pesticidas de uso generalizado en esta época, incluyendo herbicidas ampliamente utilizados como la atrazina (presentada en 1958) y el glifosato entre otros.

En los EE UU, la Agencia de Protección Ambiental (EPA por sus siglas en inglés) regula los pesticidas y es responsable de la seguridad y el riesgo que suponen para el medio ambiente y la salud humana. La EPA surgió en 1972 bajo la administración de Nixon. Antes de la EPA, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y el Departamento de Agricultura (USDA) tenían la responsabilidad de valorar y evaluar la seguridad de los pesticidas, aunque había poca regulación. El Acta federal de insecticidas, fungicidas y rodenticidas (FIFRA) de 1947 formuló una regulación más estricta, pero esta orden no se hizo realidad hasta el establecimiento de la EPA 25 años más tarde. Por tanto, muchos pesticidas utilizados en agricultura actualmente nunca se examinaron correctamente antes de su registro y uso generalizado. Esta historia dejó a la EPA con más de 80 mil químicos por evaluar, incluyendo (según la propia EPA) 1235 ingredientes activos para la formulación de 16810 productos.

pesticidas, representados en 46147 productos distribuidos. Además, muchos de los problemas asociados con el sobreuso de pesticidas, como los efectos disruptores endocrinos de baja concentración (considerados no tóxicos por los estándares toxicológicos tradicionales), se han reconocido sólo en las últimas dos décadas [13] [14]. Por tanto, incluso los químicos que han sido evaluados y revisados y que son considerados «seguros» podrían causar un daño no reconocido anteriormente en la biodiversidad o en organismos vivos del medio.

La magnitud de la amenaza de los pesticidas se puede observar cuando se considera el auténtico número de ingredientes activos, formulaciones y mezclas ambientales que no se han examinado o evaluado adecuadamente. Lo que es más, el uso, la persistencia, el transporte y la bioacumulación generalizados en la biomagnificación de la fauna y la cadena alimentaria de estos químicos vuelven aún más preocupante su impacto.

Se estima que se utilizan unos 2,3 mil millones de kg de ingredientes pesticidas activos al año en todo el mundo, un 22 % de ellos en EE UU [8] Por poner un ejemplo, el DDT se aplicó con intensidad durante tres décadas en agricultura y en el marco público y militar contra insectos para controlar enfermedades ligadas a ellos. Después de 1972, muchos países restringieron el uso de DDT y después la Convención de Estocolmo sobre Contaminantes Orgánicos.

Persistentes de 2010 restringió su uso al control de mosquitos portadores [15]. Aun así, sin embargo, se estima que el volumen de producción mundial actual de DDT es de 3,3 millones de kg [15]. De forma similar, el glifosato, la atrazina y el 2,4-D son los tres herbicidas más aplicados y también los producidos en mayores volúmenes con un uso anual combinado estimado de aproximadamente 135 millones de kg sólo en EE UU [8]. La atrazina se utiliza en el sector agrícola, el 2,4-D en sectores agrarios y no agrarios (hogares, jardines e industria) y el glifosato también en ambos [8].

Además de las preocupaciones asociadas al auténtico volumen de ingredientes pesticidas producidos y utlizados cada año, su persistencia en el medio ambiente levanta aún más inquietud. Aunque se evalúa la persistencia ambiental antes de dar paso a su aprobación, los pesticidas, sus residuos y los productos de transformación están omnipresentes en las aguas freáticas, el aire y los sendimentos [16]. Los procesos de eliminación de pesticidas incluyen el transporte (por ejemplo, la volatilización y la deposición atmosférica), los procesos abióticos (como la absorción y la fotólisis) y procesos bióticos (como los de microorganismos y plantas). Las bacterias y los hongos del suelo han demostrado ser los más prometedores para degradar el DDT, pero aun así este y sus residuos de transformación, como el DDE y el DDD, persisten en el medio [17] [18] [19], los animales [20] y en humanos [21] durante décadas, si no más.

Algo similar ocurre con los microorganismos nativos habituados, claves para los procesos de eliminación de los tres herbicidas más populares, aunque la vida media de la degradación va de unas semanas a meses [22] [23]. Los metabolitos generados pueden sobrevivir a la degradación ambiental, migrar a reservas de agua y ejercer acciones toxicológicas similares o diferentes (ver por ejemplo [24]). Por tanto, evaluar el impacto de productos de transformación también es importante.

3.c. Transporte a localizaciones remotas
Además del uso y la persistencia generalizados, los pesticidas también son una amenaza significativa porque se diseminan mucho más de allá del punto de aplicación. Los pesticidas y sus subproductos, como el DDT y el DDE, se han transportado a localizaciones remotas [25] como el Ártico [26] y cimas de montañas [27] [28] [29] [30] [31] a través de la deposición atmosférica [32] [33], corrientes oceánicas, magnificación en redes alimentarias y animales migratorios e incluso en cortezas de árboles en todo el mundo [32] [34] [35]. Los patrones de migración animal [36] [37] y los cambios climáticos (incluyendo aumentos en la temperatura global y alteraciones en las corrientes oceánicas) pueden incrementar el transporte de pesticidas [38] [39]. Los tres herbicicidas aplicados más comunes, la atrazina, el glifosato y el 2,4-D, son menos susceptibles al transporte hacia lugares remotos debido a su baja volatilidad. No obstante, se ha encontrado atrazina en las aguas marinas y el hielo del Ártico [40] [41] y puede viajar más de 1000 kilómetros llevada por el polvo y transportada en nubes con una caída en precipitaciones de 0,225 kg por año sólo en los EE UU [42] [29].
3.d. Bioacumulación y biomagnificación

Una vez que se ha contaminado un organismo, los pesticidas pueden transferirse biológicamente [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51]. Es probable encontrar residuos de pesticidas en todos los organismos de mayor tamaño de la tierra, incluyendo árboles [52]. Los pesticidas, especialmente los xenobióticos lipofílicos como el DDT y sus residuos, se acumulan en tejidos animales y se biomagnifican en redes alimentarias a niveles tróficos más altos [53] [54]. Por ejemplo, el DDT y sus residuos están presentes en los pinguinos Adélie (Pygoscelis adeliae) [55], los leones marinos de los Galápagos (Zalophus wolleabeki) [56] [57], las orcas (Orcinus orca) [58], los gusanos de tierra (Aporrectodea turgida) [59], y las águilas calvas (Haliaeetus leucocephalus) [60] entre otros. Lo que es más, los pesticidas pueden transmitirse a las crías, incluyendo el transporte a través de la placenta [61] [62] [63] [64] [65], a través de la leche materna [66], y también puede encontrarse en la clara de huevo de los pájaros [67] [46], reptiles [68] y peces [67] [69].

Así, aumenta la inquietud sobre la verdadera cantidad de pesticidas dispersos en el medio cada año, su transporte extensivo y la persistencia de estos químicos. Probablemente no hay ningún hábitat, localización geográfica u organismo que esté libre de esta exposición a los pesticidas. Incluso si los organismos pudieran migrar lejos de las fuentes de contaminación, la persistencia en los tejidos biológicos de muchos pesticidas y la transmisión de padres a crías significa que incluso los individuos que no están expuestos directamente siguen en riesgo.
4.a. Resistencia.

Además de los impactos adversos directos de los pesticidas en organismos no objetivo (como los efectos nocivos del maíz BT (modificado genéticamente para producir toxinas de la bacteria Bacillus thruingiensis) en la mariposa monarca y en otras mariposas y polillas «no objetivo» [70] [71] y el papel propuesto de insecticidas neonicotinoides en el descenso de la miel de abeja [72] [73] [74] [75], entre otros, los pesticidas también pueden alterar la evolución adaptativa, y por tanto también la estructura genética, de organismos objetivo y no objetivo.
El uso generalizado de pesticidas puede conducir a la evolución de la resistencia en organismos objetivo y no objetivo. Como resultado de un uso intenso de herbicidas e insecticidas en agricultura, han evolucionado muchos organismos resistentes en los últimos 70 años.

Ya en 1897 se atisbó la resistencia a insecticidas [76], pero sólo se conocían 12 insectos resistentes a insecticidas en 1946. Sin embargo, de 1946 a 1954 (siguiendo el uso en aumento de pesticidas después de la Segunda Guerra Mundial), se descubrieron entre una y dos nuevas especies resistentes por año y, en 1980, ya se contaban 428 insectos y arañas resistentes. El 60 % de las especies resistentes fueron plagas agrícolas en ese momento, así que el uso generalizado de insecticidas en agricultura que empezó después de la Segunda Guerra Mundial contribuyó significativamente a la evolución de especies resistentes. De hecho, de las 25 plagas de insectos más dañinas, 17 eran resistentes a insecticidas [76]. Aunque la resistencia depende tanto de factores genéticos como biológicos, la fecuencia de aplicación, distribución y cantidad de pesticida también son factores importantes. Históricamente, la respuesta a la resistencia de los insecticidas consistía en aplicar más químicos con más frecuencia y amplitud, precipitando así la evolución de la resistencia.

La resistencia al DDT de los insectos fue uno de los primeros casos de resistencia documentados. La evolución de la resistencia al DDT se observó ya en 1946 [77] [78]. Aunque el DDT se utilizaba por varias razones, su uso en agricultura precipitó la evolución de insectos resistentes. Se ha documentado la resistencia a otros pesticidas, incluyendo a piretrinos y iretroides [79] [80]. De hecho, algunos insectos desarrollan resistencia cruzada a múltiples insecticidas y, en algunos casos, a pesticidas con mecanismos diferentes de acción [80].

Aunque la resistencia cruzada (con la que los insectos desarrollan la habilidad de metabolizar los insecticidas a través de las enzimas P450) es común, en muchos caso la resistencia múltiple se debe a la selección independiente a través de la inducción de glutation reductasa [81] [82] [83] [84] [85] [86]. Las dañinas consecuencias de la evolución de la resistencia a los insecticidas no se manifiesta sólo en el daño a cultivos y el uso de aun más insecticida (que conduce a una evolución de la resistencia aún más rápida y generalizada), sino también en impactos adversos a la salud pública, como la progresión de resistencia a insecticidas en insectos portadores de enfermedades humanas (como la malaria, la fiebre amarilla, el dengue y el virus Zika) [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94].

Igualmente, el uso intenso de herbicida en agricultura ha llevado a la evolución de plantas adventicias resistentes a los herbicidas, que también empezó después de la Segunda Guerra Mundial. El registro más antiguo de resistencia a herbicidas data de 1957, cuando se descubrieron zanahorias resistentes al 2,4-D [95] [96]. El 2,4-D es un herbicida que se descubrió durante la Segunda Guerra Mundial y que se utilizó más tarde como un componente del Agente Naranja para destruir cultivos de poblaciones objetivo en el Sureste Asiático. En 1968, sin embargo, el uso generalizado de herbicidas triazina (como atrazina) condujo a la evolución del senecio resistente a la triazina (Senecio vulgaris) [97] [98] [95] [96]. La resistencia fue resultado de una mutación en el objetivo de la triazina y fue heredado maternalmente. El senecio y otras hierbas resistentes a la triazina sucumbieron a otros.

herbicidas, sin embargo. Aumentó la inquietud sobre los herbicidas debido a que aparecieron múltiples cepas de hierbas resistentes. Entre 1970 y 1995, fueron apareciendo al menos cuatro nuevas hierbas resistentes a la triazina por año, y en 1995, se había identificado 191 hierbas. Para 2013, se había descrito más de 400 hierbas resistentes, incluyendo muchas con resistencia a múltiples herbicidas [99] [100] [95] [101]. Curiosamente, muchas de las especies de hierbas con múltiples resistencias lo son como resultado de alteraciones en la respuesta al glutation [102] [103] [104] [105], el mismo mecanismo que subraya la resistencia cruzada a insecticidas en insectos (mirar las referencias arriba).

Además, el cambio climático aumenta la tasa de metabolismo del herbicida y la frecuencia de hierbas resistentes [106]. Para redundar en el tema, cuando los mosquitos (Aedes aegypti) se exponen a herbicidas como la atrazina en estado de larva, se pueden convertir en resistentes a los insecticidas cuando se vuelven adultos [107]. Estas especies son portadoras de la fiebre amarilla, el dengue y la fiebre chikungunya. Así, el sobreuso de herbicidas puede llevar a mayores inquietudes de salud pública ya que hace que los insecticidas sean menos efectivos para controlar los insectos portadores.

4.b. Disrupción endocrina
Además de cambiar el paisaje genético a través de la evolución de plagas resistentes [87] [108] [109] [110] como resultado de su uso intenso y generalizado, muchos pesticidas también producen efectos adversos en el desarrollo, crecimiento y reproducción en concentraciones muy por debajo de los niveles considerados tóxicos anteriormente. En particular, los efectos disruptores endocrinos que se han identifcado en estudios de laboratorio controlados, tienen una correlación con efectos sobre la fauna expuesta y se asocian con efectos adversos en la salud humana (referencias más abajo). La disrupción endocrina puede darse a través de una serie de mecanismos, incluyendo aumento o decrecimiento de la producción hormonal y/o la media de vida de la hormona, o a través del vínculo con receptores hormonales (agónicos o antagónicos) e inhibiendo, induciendo o aumentando la acción hormonal. Estos efectos son especialmente preocupantes, ya que los efectos de disrupción endocrina de los pesticidas pueden ser impredecibles, debido a mecanismos subyacentes de acción que no están relacionados con el mecanismo con el que el químico regula el organismo objetivo. Por ejemplo, el DDT mata insectos al abrir los canales de sodio del sistema nervioso que provocan espasmos y la muerte [111]. Los efectos disruptores endocrinos del DDT en vertebrados, sin embargo, no están relacionados con este mecanismo.

El DDT es conocido especialmente por causar el adelgazamiento de las cáscaras de huevo de los pájaros [112] [113] [114] [115] [116] [117]. Sin embargo, aun no se ha aclarado totalmente cuál es el mecanismo que subyace a este efecto. Estudios tempranos sugieren que los metabolitos del DDT inhibían la producción de prostaglandina en los pájaros conduciendo a una segregación decreciente de calcio por parte de la glándula de la cáscara [118], aunque otros estudios demostraron que el orto-para isómero del DDT (o,p’DDT) y al menos un metabólito (p,p’DDD) estimulaban la producción de prostaglandina en los úteros de los mamíferos [119]. Estudios más recientes sugieren que los efectos sobre el estrógeno del DDT conducen a capilares decrecientes y a una expresión de anhidrasa carbónica que conduce a una segregación de calcio reducida en los huevos por parte de la glándula de la cáscara en los pájaros [117].

Además, desvinculado de su mecanismo de acción en los insectos, el DDT y algunos de sus metabolitos inhiben la acción andrógena al inhibir y unirse al receptor androgénico (antagónico) [120] [121] [122] [123] [124] [125]. La inhibición de sucesos de desarrollo andrógeno-dependientes tiene efectos dramáticos en el desarrollo, incluyendo malformaciones reproductivas en machos en desarrollo y comportamiento y función reproductivos decrecientes en la fauna y los humanos expuestos [126]. Sin embargo, los metabolitos del DDT también pueden actuar como agónicos del estrógeno (mímicos) [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [121] [124]. Es difícil predecir los efectos, porque las afinidades de unión específicas del DDT y sus metabolitos con receptores de estrógeno y la habilidad de estos compuestos para activar los receptores varían entre los tipos de receptores y las especies [134] [135].

Además, estos efectos duales del DDT y sus metabolitos (que actúan como antagónicos androgénicos y agónicos estrogénicos) vuelven difícil predecir el impacto de la exposición al desarrollo, la fisiología, la reproducción y la salud. A través de sus acciones estrogénicas, el DDT y sus metabolitos pueden producir una serie de efectos a través de los receptores de estrógeno ERα, ERβ, or ERγ [121] [136]. Los efectos incluyen la afeminación de machos durante la exposición en el desarrollo o durante la edad adulta [137]. Los metabolitos del DDT también estimulan las células del cáncer de mama in vitro [121] y se asocia la exposición al DDT con el cáncer de mama [138] [139]. Lo que es más, la exposición durante el desarrollo (incluso in utero) puede afectar a los resultados más tarde en la vida [138]. Por ejmplo, la exposición al DDT in utero podría incrementar la posibilidad de desarrollar cáncer de mama en edad adulta [138]. Así, midiendo el DDT en tejidos de edad adulta se infravalora la exposición y los efectos (o se desvincula totalmente). Aunque los efectos del DDT en el cáncer de mama son correlacionales, el DDT y sus metabolitos afectan a las células del cáncer de mama receptoras positivas de estrógenos in vitro y disminuyen la proliferación y viabilidad de las células, aunque aumentan la invasividad [136]. Estos efectos múltiples del DDT, actuando como un antagónico de andrógenos y un agónico de estrógenos, también implican que la exposición puede producir una combinación de efectos desmasculinizadores y feminizadores dependiendo del tiempo de exposición y la mezcla de metabolitos, junto a otros pesticidas presentes durante la exposición. Lo que es más, los efectos complejos del DDT y sus metabolitos pueden causar partos prematuros por su alteración de estrógenos a ratios de progesterona [140].

El DDT y sus metabolitos también afectan al corticosteroide suprarrenal. El mitotano (o,p’DDD) destruye el tejido adrenocortical conduciendo a una producción de cortisol decreciente y, de hecho, se utiliza en el tratamiento clínico de la enfermedad de Cushing [141]. Otros metabolitos del DDT, como el o,p’DDT y el p,p’DDT actúan como antagónicos del glucocorticoide para el receptor glucocorticoide [142]. El o,p’ DDT, el p,p’ DDT, y el p,p’ DDE in vitro pueden reducir la expresión de genes regulados de glucocorticoides [142]. Así que el DDT y sus metabolitos pueden inhibir los glucocorticoides al disminuir la síntesis y bloquear directamente la acción glucocorticoide en el receptor. Dado que los glucocorticoides tienen un papel significativo en la regulación de los genes supresores de los tumores [143] [144], la interferencia con cortisoles del DDT y sus metabolitos podría ser otra forma indirecta de que estos compuestos pudieran influenciar en la incidencia del cáncer. Además, aunque los mecanismos aún son desconocidos, el DDT también produce un efecto similar al de la fenestración dental asociado con la exposición glucocorticoide exógena en los anfibios [145].
Por otra parte, diversos estudios demuestran que el DDT y sus metabolitos, al mezclarse con otros pesticidas, pueden aumentar la producción de glucocorticoides: Zimmer et al. [146] extrajeron contaminantes pesticidas de lotas (Lota lota) expuestas al medio salvaje y después aplicaron mezclas de pesticidas similares a las células H295R y examinaron la esteroidogénesis in vitro. Las mezclas que contenían DDT aumentaron la producción de cortisoles en dosis.

bajas, y aumentaron el cortisol y el estradiol en dosis mayores, mientras que bajaban la producción de testosterona. Las mezclas de pesticida también pueden aumentar la producción de glucocorticoides que conducen a la inmunosupresión y a tasas de enfermedad crecientes en anfibios [147].

El DDT y sus metabolitos afectan también al eje tiroideo. El DDT y sus metabolitos afectan a la acción de la tiroides a través de distintos mecanismos: provocan hipotiroidismo [148] al bajar los niveles hormonales de estimulación de la tiroides [149], lo que resulta en niveles de hormonas tiroideas circulantes más bajos [150] [151] [152], y aumenta la expresión del receptor de hormonas tiroideas en el hipotálamo (que presuntamente aumenta la respuesta negativa y resulta en la bajada de producción tiroidea) [149] [150] [151], reduciendo los niveles de proteína fijadora del plasma en la hormona tiroidea [149] [150], aumentando las enzimas hepáticas que metabolizan las hormonas tiroides [149] [150] [151], reduciendo las enzimas que producen la hormona tiroides [149] e inhibiendo la internalización del receptor de la TSI [153]. Dado el importante papel de las hormonas tiroides en el crecimiento, metabolismo y desarrollo y función neuronal, por no mencionar el posible impdimento de mecanismos de comunicación cruzada entre las hormonas esteroides y tiroides [154], estos efectos adversos son relevantes, especialmente considerando que el DDT y sus metabolitos pueden cruzar la placenta y afectar a los fetos en desarrollo [155] [156] [157] [158] [159]. El DDT y sus metabolitos también están relacionados con el descenso de la función tiroidea en la fauna [160].

De la misma manera, los herbicidas pueden actuar como disruptores endocrinos a través de mecanismos desvinculados a sus acciones en las plantas y, como se demuestra con la atrazina más abajo, también pueden funcionar a través de muchos mecanismos. Históricamente, había una falsa sensación de seguridad relacionada con la asunción de que los herbicidas que se dirigían a procesos específicos de las plantas no afectaban a animales. Se ha demostrado que esta asunción es falsa. Por ejemplo, la atrazina mata hierbas al inhibir la proteína implicada en el transporte electrónico del fotosistema II en objetivos de hierbas [161]. Las especies.

cultivadas en las que se ha utilizado la atrazina (como el maíz) son resistentes a ella debido a la respuesta del glutatión [162], el mismo mecanismo asociado a la evolución de la resistencia a herbicidas en plantas. Como los animales no llevan a cabo la fotosíntesis, parecía que los animales expuestos no se veían afectados por la atrazina, aunque no es el caso. La EPA de los EE UU ha determinado recientemente que la atrazina es dañina para plantas, peces, anfibios, reptiles, pájaros y mamíferos y que se superaron en diversas ocasiones niveles perjudiciales para el medio [163]. De forma semejante, las evaluaciones de riesgos para la salud de la Oficina del Medio Ambiente del Estado de California incluyeron la atrazina y otros compuestos relacionados en la lista de toxinas reproductivas bajo la proposición 65 del Estado [164]. Estas decisiones se basaban en los más de veinte años de estudio que demostraban que la atrazina es un potente disruptor hormonal endocrino de animales, a través de mecanismos que no están relacionados con este modo de actuación en las plantas.

La atrazina se identificó por primera vez como un disruptor endocrino en estudios llevados a cabo por el fabricante, que demostraban que aumentaba la incidencia de tumores mamarios en ratas [165] [166] [167] potencialmente a través de su capacidad para aumentar la producción de estrógenos. Estudios posteriores demostraron que los tumores mamarios de las ratas expuestas a atrazina eran en efecto estrógenodependientes [167]. Poco después, el mecanismo con el que la atrazina induce la aromatasa y aumenta el estrógeno se apreció en líneas celulares humanas [24] [168] [169] [170] [171] [172]. La atrazina inihbe una fosfodiesterasa que resulta en AMPc, que a su vez aumenta la expresión genética de aromatasa (cyp19), y conduce a la producción excesiva e inadecuada de estrógenos. Este mecanismo es ubicuo en todas las clases de vertebrados [173], pero otros efectos, como las bajadas en la producción y acción de andrógenos, también pueden observarse en distintas especies [174] [175] [176] [177] [178] [179] [180] [181] [182] [183] [173] [184] [185] [186].

Los efectos adversos de la atrazina sobre la reproducción se dan en los vertebrados en general [173]. Bajo condiciones experimentales controladas, la atrazina causa un declive en la producción de esperma de los peces [187], anfibios [184], reptiles [176], pájaros [188] y mamíferos (roedores de laboratorio [175] [189] y se asocia con cantidades bajas de esperma y fertilidad decreciente en humanos [190] expuestos a la atrazina en niveles 24000 veces inferiores a los de trabajadores de granjas [191]. Todos estos efectos son probablemente el resultado del efecto inhibidor de la atrazina en la producción y acción androgénica (citada arriba).

Los efectos estrogénicos también se reconocen en la evidencia creciente de que la atrazina feminiza a los peces y anfibios y resulta en ovocitos testiculares en peces [192], anfibios [193] [194] y reptiles [195]. Seguramente bajo el mismo mecanismo (inducción de aromatasa), la atrazina aumenta la incidencia del cáncer de mama [196] y la enfermedad de próstata en roedores [197] [198] [199]. La exposición a la trazina durante la gestación también puede llevar a enfermedades en la próstata de roedores neonatos [197]. La atrazina también se asocia con el cáncer de mama [200] y está correlacionada con el aumento de 8,4 veces de la incidencia de cáncer de próstata en hombres que trabajan en fábricas de producción de atrazina [201].
La atrazina también produce anomalías reproductivas en vertebrados bajo condiciones de laboratorio controladas. Por ejemplo, la atrazina causa inversión sexual completa o parcial en peces [192] [202], anfibios [184] [185] [186] [193] [194] y reptiles [195]. Se han documentado efectos similares en anfibios en la naturaleza [193] [203]. Además, se han experimentado anomalías en caracteres sexuales secundarios (como penes pequeños) en reptiles expuestos bajo condiciones de laboratorio controladas [176]. En humanos, la atrazina también está implicada en defectos de nacimiento [204], muchos de ellos consistentes en una bajada de andrógenos y/o subida d estrógenos cuando los machos se exponen in utero [205].

Estos efectos incluyen hipospadias, criptorquidismo y micropene, todos ellos relacionados con un declive de la exposición andrógina fetal [206] [207] [137] [208] o excesiva exposición fetal al estrógeno [137] [208] [209] [210] [211] [212] [213] y congruente con un mecanismo y efectos de la atrazina bien documentados en diversos vertebrados [173]. La atrazina también está correlacionada con gastrosquisis [214] [205] que está asociada con un exceso en la producción de estrógeno durante el embarazo [215].

Aunque muchos de los efectos de la atrazina se explican por su capacidad para inducir aromatasa, como el DDT, la atrazina actúa a través de muchos otros mecanismos [173] incluyendo efectos adversos en el hipotálamo, la pituitaria anterior y las gónadas (ver referencias en [173]) que incluyen alteraciones en la síntesis hormonal y/o la secreción que aparece independientemente de la acción sobre la aromatasa o la síntesis y acción androgénica. La atrazina también afecta al eje de estrés [216] [217], comportamiento [218] [219] [220] [221] [222] [223] [174] [224] [225] [226] [227] [228] [229] [230] [231] [232] [233] y función inmune [234] [235] [236] [237] [238] [239] [240] [241] [242] [243] [244], además de tener efectos adversos en la reproducción. Así, dados los muchos mecanismos con los que actúa la atrazina como un disruptor hormonal, puede haber efectos cascada de desarrollo y fisiológicos que sean difíciles de predecir. Dada la ubicuidad de la contaminación de atrazina y la severidad de los efectos en dosis relevantes ecológicamente, estos hallazgos son una preocupación significante tanto para la fauna como para los humanos.

Se tiene menos información sobre los otros dos herbicidas más utilizados, el 2,4-D y el glifosato. Como la atrazina, el glifosato se consideró seguro porque su mecanismo de acción herbicida se encontraba en un camino no presente en vertebrados [245]. Recientemente denominado cancerógeno probable [246], el glifosato también es un potente disruptor endrocino [247] [248]. El glifosato altera la estructura de los ovarios y afecta a la expresión del SF1, un gen importante en la diferenciación sexual y la regulación de la producción de esteroides sexuales [249], que también se ve afectado por la atrazina [250] [170]. El glifosato altera la expresión de aromatasa en los testículos y tiene efectos adversos en la producción de esperma [251], también similar a los efectos de la atrazina. Además, el glifosato causa un descenso en la fertilidad masculina porque causa necrosis y apoptosis en las células.

testiculares y un descenso en la testosterona [252] [253]. El glifosato también altera los genes reguladores de estrógeno [254] y estimula las células de cáncer de mama a través del receptor de estrógenos [255]. No se dispone de datos sobre los efectos disruptores endocrinos del 2,4-D. Sencillamente, no se han llevado a cabo estos estudios (o no se han publicado).

Los fungicidas también son importantes disruptores endocrinos potenciales, pero no se han tratado adecuadamente en la literatura. El miconazol y otros fungicidas relacionados son disruptores de la esteroidogénesis, aunque pueden reducir tanto la producción de andrógenos como de estrógenos [256] [257]. El fungicida tebuconazol también disminuía la producción de estrógeno y condujo a andrógenos elevados en las gónadas y en el plasma de un anfibio Zenopus laevis [258]. Otro fungicida, el vinclozolín [206] [259] [260] [261] [262] [24] [263] [264] podría actuar como un antagónico directo al receptor de andrógenos e interferir en el desarrollo y función reproductiva de los machos expuestos. Este campo de estudio merece más atención.

4.c. Efectos transgeneracionales
Además de los efectos asociados a la exposición directa, los pesticidas pueden tener efectos transgeneracionales. Por ejemplo, la atrazina retrasa el crecimiento y el desarrollo de roedores durante dos generaciones incluso sin exposición al F2 [199] [265] [266] [267]. Este efecto a través de dos generaciones es el resultado de un desarrollo mamario dañado en la exposición de hembras in utero. Las F1 resultantes son incapaces de proveer la leche adecuada a la generación F2, que entonces sufre un crecimiento y desarrollo retardado. Además, cada vez preocupan más los efectos epigenéticos de los organismos expuestos. Por ejemplo, la expresión genética alterada y los efectos en el desarrollo y la fisiología después de la exposición materna o paterna al químico puede observarse en la siguiente generación aunque los individuos de la generación posterior no estén expuestos [268] [269] [270] [271] [272] [273]. Además, la atrazina inhibe la meiosis en ratones, pero también afecta a la expresión genética en formas que pueden heredarse a través de la línea germinal en la siguiente generación [274]. De forma semejante, la exposición al DDT puede conducir a efectos transgeneracionales [275] [276] [122] y al menos dos fungicidas pueden tenerlos también [271] [277] [278] [279]. Estas observaciones levantan aún más inquietud. No sólo cuando los pesticidas tienen un uso generalizado y ubicuo, sino también cuando se restringe su uso, pueden persistir en el medio durante décadas sino más aún. Lo que es más, aun cuando dejan de existir, los efectos pueden darse en generaciones posteriores aun sin exposición directa.

Rachel Carson advirtió en Primavera silenciosa [280] de que el declive de pájaros (principalmente debido a la exposición de DDT) era una advertencia del colapso ambiental y de que la salud humana estaba intrincadamente ligada a la salud del medio. Las tasas de extinción han aumentado de forma continuada en los últimos 100 años. La pérdida queda ejemplificada por los anfibios, una clase vertebrada que sobrevivió a las últimas cuatro extinciones masivas. Hasta un 70 % de todas las especies de anfibios están amenazadas en todo el mundo [281] [282] [283] [284]. Esta sexta extinción masiva, experimentada en el Antropoceno [285] [286] [287] [288] [289] [284], se debe indiscutiblemente a la actividad humana. Mientras que la pérdida de hábitat es seguramente la causa más directa de la disminución de anfibios (y otras plantas y animales), los contaminantes ambientales.

especialmente los pesticidas, que contaminan los refugios que aún quedan, degradando hábitats y áreas remotas en las quee persisten las especies, son factores claves de estas disminuciones [186] [290] [291] [292] [293] [294]. Incluso en los casos en los que las enfermedades [295] [296] [297] [298] [299] [300] [301] [302] [303] [304] y las especies invasivas (que en muchos casos portan patógenos) [305] [306] impactan directamente en las poblaciones de anfibios, los efectos inmunosupresivos de los pesticidas juegan un papel sinérgico como ocurre en el cambio climático [186] [296] [219]. Estas interacciones son de vital importancia, ya que no hay una sola causa de la disminución de anfibios. Igualmente, se dan diversas.

interacciones entre los cambios asociados con el Antropoceno y los pesticidas que llevarán inevitablemente al colapso si no son mitigados: el cambio climático está aumentando el desarrollo y la evolución de la resistencia a los herbicidas y probablemente a los insecticidas [106], un mayor uso de pesticidas (como respuesta) aumentará el número de plagas.

resistentes, exacerbará el daño, llevando a una mayor resistencia de las especies de hierbas, que reducirá la productividad, y a unos insectos más resistentes, que reducirán las cosechas de los cultivos y aumentarán el alcance de enfermedades transmitidas por portadores.

No está claro si las lecciones que aprendimos en Primavera silenciosa (la disminución de pájaros) y probablemente nuestra Noche silenciosa (la disminución de anfibios) está ocurriendo debido a muchas de estas inquietudes y prácticas (el aumento del uso de pesticidas) tratadas por Carson. Ahora bien, no hay ningún hábitat u organismo que esté libre de esta exposición a los pesticidas o a sus efectos. Es evidente que las aplicaciones crecientes de pesticidas (el volumen real y el número de ingredientes activos) aumenta la evolución de la resistencia (y en último caso vuelve los ingredientes activos ineficientes) y aumenta la contaminación de bajo nivel generalizada que lleva a la disrupción endocrina y a efectos transgeneracionales.

A pesar de las lecciones sobre el sobreuso de pesticidas (como que más no es mejor), la estrategia de cultivos con organismos genéticamente modificados (OGM) actual nos conduce a aplicaciones de pesticidas en aumento y mayor uso generalizado, puesto que más especies de cultivo se están volviendo resistentes a los pesticidas. La producción de cultivos OGM ha aumentado y seguirá aumentado el uso de pesticidas, en particular de herbicidas. Aunque la primera promesa de la tecnología OGM consistía en desarrollar resistencia ante las sequías.

[307] [308] o las heladas [309] [310], o en aumentar las cosechas y el contenido nutricional de los cultivos [311] [312] [313], o en reducir las aplicaciones de insecticidas en el medio con el uso de cultivos BT [314] la estrategia ha cambiado. De hecho, la tecnología OGM ha aumentado y sigue en aumento la aplicación y el uso de pesticidas. Por ejemplo, el maíz y la soja son los dos principales cultivos de los EE UU y el número uno y sexto respectivamente de los más plantados en el mundo. En la actualidad, entre el 80 y el 90 % de todo el maíz y la soja plantada en los EE UU son resistentes al glifosato (Roundup-Ready) [315] [316] y más cultivos OGM se están desarrollando con el uso de la «acumulación» con el que las plantas se vuelven resistentes o tolerantes a más de un pesticida. Estas variedades resistentes a herbicidas.

permitirán (y requerirán) el uso de aún más herbicidas (mirar el caso del glifosato [317]. Como infirió Dill en 2008 [316], respecto a los cultivos resistentes al glifosato (CRG): «Los CRG representan una de las tecnologías de manejo de hierbas que se han adoptado con más rapidez en la historia reciente. Los patrones de uso actuales incluyen el uso de otros herbicidas para complementar el glifosato. Combinado con otros elementos de la biotecnología ofrecerá.

también a los agricultores los beneficios y la adecuación para múltiples controles de plagas y tecnologías de calidad en una sola semilla« [316]. Así, todos los problemas asociados con el fuerte uso de pesticidas (evolución de hierbas resistentes, efectos disruptores endocrinos, cancerígenos y transgeneracionales, etc.) se volverán aún más generales y problemáticos.

Además, desde la Primavera silenciosa, la ciencia ha descubierto muchos de los mecanismos de acción en organismos no objetivo aunque los fabricantes y reguladores parecen ignorar esta nueva información. Los fabricantes (y los científicos que lo apoyan) han sido acusados incluso de informar inadecuadamente sobre estudios científicos [318] [319] [320] o tergiversarlos [321] y lanzaron químicos con conocimiento de que eran peligrosos. Por ejemplo, después de una prohibición de atrazina por la Unión Europea en 2003 [320], un herbicida triazina casi idéntico químicamente, la terbutilazina, fue aprobado para su uso en Europa, aunque el fabricante tenía conocimiento de que poseía efectos aún peores que la atrazina. El fabricante escribió sobre el uso de la terbutilazina que «podría ser un poco más potente que la atrazina, en dosis.

más bajas puede causar los mismos efectos» y comentó que la terbutilazina causaba un «aumento en los tumores de mama y de testículos» [322]. Además, la teburtilazina puede persistir en el suelo tres veces más que la atrazina [323]. Parece que la EPA es cómplice al aceptar la tergiversación de datos de los fabricantes: «Es desafortunado pero no inhabitual que los registradores se basen en datos que podrían considerarse adversos a la percepción de sus productos por parte del público… la ciencia puede ser manipulada para servir a ciertos fines ocultos. Lo único que se puede hacer es desconfiar y dejar de darle uso en la práctica» [324]. El problema es que el coste de estos químicos lo pagan la fauna.

los individuos de bajos ingresos y las minorías, mientras que los beneficios los recogen otros. Muchas disparidades entre las poblaciones minoritarias (afroamericanos e hispanoamericanos) y los caucasianos de los EE UU están relacionadas probablemente con la exposición diferencial de factores ambientales [325] [326] [327] [328] [329] [330] [331] [332] [333]. El impacto en la salud humana se manifiesta tanto en los efectos de la exposición directa (como el cáncer, la fertilidad perjudicada, los defectos de nacimiento, etc.) y por el aumento de insectos portadores resistentes a los pesticidas para las enfermedades humanas.

Por último, en el corazón del problema está el entretejido de la industria química y la de semillas. Un porcentaje abrumador de las semillas utilizadas en agricultura son distribuidas por seis compañías químicas [334]. Así, los incentivos económicos para generar cultivos resistentes a los pesticidas (o la agricultura dependiente de químicos) está conduciendo al uso creciente de pesticidas químicos. Esta estrategia está en directa oposición a la perspectiva del control integrado de plagas (CIP), que surgió bajo la administración de Nixon. La erradicación total de las plagas suele ser poco realista y sin duda imposible sin dañar a otras especies no plagas. En lugar de ello, las prácticas CIP (que pueden incorporar métodos de control químico).

pretenden reducir la pérdida de cosecha a un nivel económicamente aceptable y limitar el daño al medio con prácticas químicas. El uso creciente de tecnologías OGM para producir cultivos que requieren aplicación de pesticidas seguirá limitando la capacidad para usar un método CIP. La solución consiste en separar la industria de las semillas y la de los pesticidas (con una normativa reguladora que lo exija) y en proveer incentivos a los agricultores para utilizar menos pesticidas químicos. Esta es la única manera de evitar el daño generalizado debido al sobreuso de pesticidas.

[4] Yamamoto H, Nakamura Y, Moriguchi S, Nakamura Y, Honda Y, Tamura I, Hirata Y, Hayashi A and Sekizawa J 2009. Persistence and partitioning of eight selected pharmaceuticals in the aquatic environment: Laboratory photolysis, biodegradation, and sorption experiments. Water Research 43: 351–362, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.watres.2008.10.039
[5] D’Abrosca B, Fiorentino A, Izzo A, Cefarelli G, Pascarella MT, Uzzo P and Monaco P 2008. Phytotoxicity evaluation of five pharmaceutical pollutants detected in surface water on germination and growth of cultivated and spontaneous plants. Journal of Environmental Science and Health Part a-Toxic/Hazardous Substances & Environmental Engineering 43: 285–294.

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